关于随机化的揭盲

2020-11-04 15:40:46 admin 76
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所谓设盲,就是为了限制在临床试验数据产生或分析时可能产生的有意或无意的偏倚,将“受试者被应用何种治疗的信息”在试验过程中以及数据分析过程中对特定的人员进行保密,直到试验结束并得出研究结果后才揭晓治疗方案。被施盲的人员可以是受试者、研究者、监查员以及数据分析人员等

今天我们来讲一讲随机化的揭盲。

盲法的作用是控制选择偏倚。正如ICH E9在“临床试验统计原则”中所述,随机化和盲法是临床试验中最重要的控制偏倚的技术。如果治疗信息被提前泄露,可能在以下情景中产生偏倚:

 医务人员偏倚:医务人员如果知道分组结果,则可能在对待受试者的态度、后期护理,试验终点的评价,病例退出标准的掌握等方面,对不同治疗组的受试者采取不同的处理。

数据清理方面的偏倚:数据管理或监视人员如果知道分组结果,则可能对属于不同治疗组的缺失数据采取不同的信息处理方法,以使一种治疗优于另一种治疗。

数据分析方面的偏倚:统计分析人员如果提前知道分组结果,则可能修改试验计划或者统计分析方案,以影响不同治疗组的统计结果。

盲法设置的基本原则

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(1) 临床试验盲法的完整性需要多部门合作(包括药物的生产,试验的实施,统计分析,试验监查以及CRO组织等),所以应尽可能在试验开始前对盲法实施进行周密的计划。盲法实施计划应包括完整且准确的描述,包括实施盲法的人员范围以及如何实现。

(2)在试验实施过程中,严格执行盲法实施计划。

(3)药物供应管理策略在盲法实施中起着关键的作用。在研究计划阶段,研究团队需要提供可靠的患者入组率和停药率估计值,因为供应策略是基于这些估算制定的,如果估计与实际情况相差太大,则可能影响与供应相关的破盲风险。

(4)在对研究者以及试验发起方施盲的设计中,应尽量采用中央随机分组系统,使用客观的指标,以及由独立的第三方团队进行终点评估等方法,以减小偏倚。

(5)在开放以及单盲试验中,盲法的原则仍然重要,仍需要实施序列隐藏,以及尽量减少研究人员不必要的“知情”。例如:统计分析人员在开放标签试验中,也是可以被施盲的。

(6)试验进行中紧急破盲的信息,仅对必须知晓的人员开放。对于不需要知道分组结果的研究人员,仍应尽量保持盲态。



单盲、双盲及其他

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盲法设计分为“单盲”和“双盲”。“单盲”一般是指只有受试者不知道自己使用哪种治疗方案,但是研究者和试验发起者知道。业界对“双盲”的解释不尽相同,一般情况下,是指对涉及数据产生、数据采集、数据整理、数据分析的所有人员施盲。即除了受试者和研究者外,还包括试验分析人员,研究发起者以及药物供应链管理人员等。但是在文献中有时候会出现“三盲”的表述,指除了受试者和研究者外,还有研究发起者盲,或者是研究评价者盲。因此,为了避免引起歧义,研究方案应该明确指出谁是被施盲者,以及如何做到这一点,而不是仅仅使用像双盲这样的术语进行简单的描述。

原则上,对于不需要知道试验分组就可以开展试验的人员,都应当尽可能实施盲法。在某些情况下,由于实践上的困难或者伦理学的原因,不能实施盲法,比如某些特殊的操作或者药物毒性反应非常特殊,这时只能采用开放标签试验(Open Label Trial),开放标签试验是指研究者和受试者均知道治疗方案、治疗药物和给药剂量的研究。

“随机双盲”试验被认为是评估新药干预效果的最高等级的研究证据。但是,盲法的成功实施并不是一件容易的事,因为这不仅涉及到研究药物(或其他产品)的外观、口感和气味等物理性质,还涉及研究药物的生产、运输、分配,以及研究数据的采集、分析等一系列复杂链条。因此,盲法的实施一个复杂的系统工程,多学科、多部门的密切协作尤为重要。

编盲

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所谓编盲,就是由不参与临床试验的人员,根据已产生的随机分配表对试验用药进行分配编码的过程。

应当建立“临床试验用药物设盲用随机编码”的生成、保密、分发、处理和保留程序,并提供解码方法,以上过程需要保留必要的记录。

在使用纸质信封随机的情况下,药物盲底就等同于随机盲底。但是现在越来越多的临床试验,采用随机编号与药物编号分离的方式开展试验。随机号按照随机化方法的要求设置,固定随机分组方法由随机数字表决定分组,动态随机分组方法由算法决定分组。而药物编号的设置,可以采用独立的随机数字表,在该表中,只需要保证药物编号的治疗组组间比例与试验设计的组间比例相等即可。详见(五)临床试验中的药物管理。

两级盲底

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随机编码可以分为表4所示的3种情况。在开放标签试验中,直接给出受试者分配的治疗组。在双盲试验中,需要通过“唯一编码”和“治疗组编码”实现“一级盲底”和“二级盲底”的配置。图片关键词图片关键词




二级盲底指治疗组编号和试验治疗组之间随机对应,如表6所示。

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如果试验设计了中期分析,则在此过程中可能会造成信息泄露,从而引起偏倚。所以如果需要进行期中分析,则需要设立一个独立的数据监控委员会(IDMC),并对特定角色的试验参与人员采取信息隔离的措施,以确保被施盲的研究者不会在期中分析后获得某些受试者的分组信息。


盲底的保存

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盲底的保存,必须是保密的,对于纸质化的临床试验,盲底可以保存在非盲统计师处,注意不要放在保密程度不高,或者权限比较分散的公共盘或服务器上。对于采用IWRS系统随机的项目,盲底保存在非盲统计师处,以及IWRS系统中。



     西安康博瑞生命科学技术有限责任公司是一家专注于医药临床试验随机分组和临床试验药物管理的高科技公司。坐落于有着“13朝古都”美誉之称并正在高速发展的西安。我们是一群来自医疗、互联网、卫生统计等多学科背景的综合团队,对临床试验GCP以及数据管理有着深刻的理解,团队成员有超过10年以上的临床试验随机化系统建设和实施经验。


理念:厚德、精业、诚信、共赢

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